Biological evaluation of medical devices

Part 23: Tests for irritation

Tıbbi cihazların biyolojik değerlendirmesi

Bölüm 23: Tahriş testleri

Some materials that are included in medical devices have been tested, and their skin or mucosal irritation potential has been demonstrated. Other materials and their chemical components have not been tested and can induce adverse effects when in contact with human tissue. The manufacturer is thus obliged to evaluate each device for potential adverse effects prior to marketing.

The irritation potential of a medical device or its components can be predicted either by an in vivo animal irritation test or by an in vitro irritation test if qualified for use with medical devices.

ISO 10993-2 describes animal welfare aspects for performing animal studies for the biological evaluation of medical devices thereby also emphasizing the 3R’s for replacement, reduction, and refinement of animal studies. This document describes tests to determine the irritancy of medical devices, materials or their extracts either by in vitro tests or in vivo tests. In vitro tests have preference over in vivo tests when appropriately validated and providing equally relevant information to that obtained from in vivo tests (see ISO 10993-1 and ISO 10993-2).

Traditionally, tests in small animals have been performed prior to testing on humans to help predict human responses. More recently, in vitro tests as well as human tests have been added as adjuncts or alternatives. For skin irritation testing of neat chemicals in vitro tests were developed using reconstructed human epidermis (RhE) models. The method was adapted for detection of irritant chemicals in medical device extracts. The results of a large round robin study that tested two types of RhE models showed that these models can also be used to detect the presence of irritant chemicals extracted from polymeric materials [polyvinylchloride (PVC) and silicone] commonly used in the manufacture of medical devices. This method was found to be equally sensitive in the detection of low concentrations of some strong irritant compounds when compared to the human patch testing and intracutaneous rabbit test. Therefore, a stepwise approach for irritant testing can start with the in vitro RhE model.

The developed and validated RhE models are appropriate to predict skin tissue irritation response. It is recommended to explore the use of other alternative in vitro models to assess the irritation potential for mucosal or eye epithelial applications.

It is intended that, for regulatory submission, these studies be conducted using GLP or ISO/IEC 17025 as applicable to the respective country and comply with regulations related to animal welfare. Statistical analysis of data is recommended and can be used whenever appropriate.

This document is intended for use by professionals, appropriately qualified by training and experience, who are able to interpret its requirements and judge the outcomes of the evaluation for each medical device, taking into consideration all the factors relevant to the device, its intended use and the current knowledge of the medical device provided by review of the scientific literature and previous clinical experience.

The tests included in this document are important tools for the development of safe products, provided that they are executed and interpreted by trained personnel.

This document is based on numerous standards and guidelines, including OECD Test Guidelines (TG), U.S. Pharmacopoeia and the European Pharmacopoeia. It is intended to be the basic document for the selection and conduct of tests enabling evaluation of irritation responses relevant to the safety of medical materials and devices.

Instructions are given in normative Annex A for the preparation of materials specifically in relation to the above tests. In normative Annex D several special in vivo irritation tests are described for application of medical devices in areas other than skin. In addition, normative Annex E provides information for conducting human skin irritation testing.

ISO 10993-23 specifies the procedure for the assessment of medical devices and their constituent materials with regard to their potential to produce irritation. The tests are designed to predict and classify the irritation potential of medical devices, materials or their extracts according to ISO 10993-1 and ISO 10993-2.

ISO 10993-23 includes:

-pre-test considerations for irritation, including in silico and in vitro methods for dermal exposure;

-details of in vitro and in vivo irritation test procedures;

-key factors for the interpretation of the results.

Tıbbi cihazlara dahil edilen bazı materyaller test edilmiş ve cilt veya mukozal tahriş potansiyelleri gösterilmiştir. Diğer malzemeler ve kimyasal bileşenleri test edilmemiştir ve insan dokusuyla temas ettiğinde olumsuz etkilere neden olabilir. Bu nedenle üretici, pazarlamadan önce her bir cihazı potansiyel olumsuz etkiler açısından değerlendirmekle yükümlüdür.

Bir tıbbi cihazın veya bileşenlerinin tahriş potansiyeli, tıbbi cihazlarla kullanım için uygunsa, in vivo hayvan tahriş testi veya in vitro tahriş testi ile tahmin edilebilir.

ISO 10993-2, tıbbi cihazların biyolojik değerlendirmesi için hayvan çalışmaları yapmak için hayvan refahı yönlerini tanımlar ve böylece hayvan çalışmalarının değiştirilmesi, azaltılması ve iyileştirilmesi için 3R’leri de vurgular. Bu belgede, tıbbi cihazların, malzemelerin veya ekstraktlarının tahriş ediciliğini in vitro testler veya in vivo testlerle belirlemek için yapılan testler açıklanmaktadır. İn vitro testler, uygun şekilde doğrulandığında ve in vivo testlerden elde edilenlerle eşit derecede ilgili bilgiler sağladığında in vivo testlere göre tercih edilir (bakınız ISO 10993-1 ve ISO 10993-2).

Geleneksel olarak, insan tepkilerini tahmin etmeye yardımcı olmak için insanlar üzerinde yapılan testlerden önce küçük hayvanlarda testler yapılmıştır. Daha yakın zamanlarda, in vitro testlerin yanı sıra insan testleri de yardımcı veya alternatif olarak eklenmiştir. Düzgün kimyasalların cilt tahrişi testi için in vitro testler, yeniden yapılandırılmış insan epidermisi (RhE) modelleri kullanılarak geliştirilmiştir. Yöntem, tıbbi cihaz ekstraktlarında tahriş edici kimyasalların tespiti için uyarlanmıştır. İki tip RhE modelini test eden büyük bir round robin çalışmasının sonuçları, bu modellerin tıbbi cihazların üretiminde yaygın olarak kullanılan polimerik malzemelerden [polivinilklorür (PVC) ve silikon] ekstrakte edilen tahriş edici kimyasalların varlığını tespit etmek için de kullanılabileceğini göstermiştir. Bu yöntemin, insan yama testi ve deri içi tavşan testi ile karşılaştırıldığında, bazı güçlü tahriş edici bileşiklerin düşük konsantrasyonlarının tespitinde eşit derecede hassas olduğu bulunmuştur. Bu nedenle, tahriş edici testler için kademeli bir yaklaşım, in vitro RhE modeli ile başlayabilir.

Geliştirilmiş ve doğrulanmış RhE modelleri, cilt dokusu tahriş yanıtını tahmin etmek için uygundur. Mukozal veya göz epitel uygulamaları için tahriş potansiyelini değerlendirmek için diğer alternatif in vitro modellerin kullanımının araştırılması önerilir.

Mevzuat sunumu için, bu çalışmaların ilgili ülke için geçerli olduğu şekilde GLP veya ISO / IEC 17025 kullanılarak yürütülmesi ve hayvan refahı ile ilgili düzenlemelere uyması amaçlanmıştır. Verilerin istatistiksel analizi önerilir ve uygun olduğunda kullanılabilir.

Bu belge, eğitim ve deneyimle uygun şekilde nitelendirilmiş, gereksinimlerini yorumlayabilen ve her bir tıbbi cihaz için değerlendirmenin sonuçlarını yargılayabilen, cihazla ilgili tüm faktörleri, kullanım amacını ve bilimsel literatürün ve önceki klinik deneyimlerin gözden geçirilmesiyle sağlanan tıbbi cihazın mevcut bilgisini göz önünde bulundurarak değerlendirebilen profesyoneller tarafından kullanılmak üzere tasarlanmıştır.

Bu belgede yer alan testler, eğitimli personel tarafından yürütülmeleri ve yorumlanmaları koşuluyla, güvenli ürünlerin geliştirilmesi için önemli araçlardır.

Bu belge, OECD Test Kılavuzları (TG), ABD Farmakopesi ve Avrupa Farmakopesi dahil olmak üzere çok sayıda standart ve kılavuza dayanmaktadır. Tıbbi malzeme ve cihazların güvenliği ile ilgili tahriş yanıtlarının değerlendirilmesini sağlayan testlerin seçimi ve yürütülmesi için temel belge olması amaçlanmıştır.

Özellikle yukarıdaki testlerle ilgili materyallerin hazırlanması için normatif Ek A’da talimatlar verilmiştir. Normatif Ek D’de, tıbbi cihazların cilt dışındaki alanlarda uygulanması için birkaç özel in vivo tahriş testi tanımlanmıştır. Ek olarak, normatif Ek E, insan cilt tahriş testinin yapılması için bilgi sağlar.

ISO 10993-23 , tıbbi cihazların ve bunların kurucu malzemelerinin tahrişe neden olma potansiyelleri açısından değerlendirilmesi için prosedürü belirtir. Testler, tıbbi cihazların, malzemelerin veya ekstraktlarının ISO 10993-1 ve ISO 10993-2’ye göre tahriş potansiyelini tahmin etmek ve sınıflandırmak için tasarlanmıştır.

ISO 10993-23 şunları içerir:

Dermal maruziyet için in siliko ve in vitro yöntemler de dahil olmak üzere tahriş için ön test hususları;

-in vitro ve in vivo tahriş testi prosedürlerinin detayları;

-Sonuçların yorumlanması için anahtar faktörler.

–    Selection and rationalisation report for your medical devices

–    Testing in accredited laboratories domestic and abroad according to your certification needs

–    Overall biocompatibility evaluation and annual re-evaluation reports

-Tıbbi cihazlarınız için seçim ve rasyonelleştirme raporu

-Belgelendirme ihtiyaçlarınıza göre yurt içi ve yurt dışındaki akredite laboratuvarlarda test

-Genel biyouyumluluk değerlendirmesi ve yıllık yeniden değerlendirme raporları